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Apr 28, 2023

Les cellules, et non l'ADN, sont les maîtres architectes de la vie

Loin d'être le modèle d'un organisme, les gènes ne sont que des outils utilisés par la vie

Loin d'être le modèle d'un organisme, les gènes ne sont que des outils utilisés par les véritables constructeurs experts de la vie : les cellules.

Alfonso Martinez Arias est professeur de recherche ICREA au département de bioingénierie des systèmes de l'Universitat Pompeu Fabra à Barcelone.

Cet essai est adapté de son livre à paraître, "The Master Builder: How the New Science of the Cell Is Rewriting the Story of Life" (Basic Books, 2023).

Car tu as formé mes parties intérieures; tu m'as tricoté dans le ventre de ma mère. Je te loue, car je suis terriblement et merveilleusement fait. - Psaume 139 : 13-14

Chaque animal et plante sur Terre a une beauté impressionnante : la majesté d'un chêne, le tissu délicat d'un papillon, la grâce d'une gazelle, la présence impérieuse d'une baleine et, bien sûr, nous les humains, avec notre mélange de merveilles et de défauts fatals. D'où vient tout ça ? Dans la tradition maya, la réponse est le maïs ; d'autres cultures suggèrent diverses formes d'œufs comme source. Dans de nombreuses histoires, l'origine est un matériau semblable à de l'argile façonné par la puissance et l'imagination d'une entité puissante qui lui insuffle la vie. À partir de tels débuts, la multiplication suit et la Terre est peuplée, bien que les détails sur la façon dont cela se produit soient rares.

Au cours du siècle dernier, les scientifiques ont découvert une explication matérielle de la source de la vie, une explication qui ne nécessite aucune intervention divine et fournit un fil à travers des éons de temps pour tous les êtres qui existent ou ont jamais existé : l'acide désoxyribonucléique - l'ADN. S'il ne fait aucun doute que les gènes ont quelque chose à voir avec ce que nous sommes et comment nous sommes devenus, il est difficile de répondre précisément à la question de savoir quel est leur rôle exact dans tout cela.

Un examen plus approfondi du fonctionnement des gènes et de ce qu'ils peuvent accomplir, par rapport à ce qu'ils sont censés accomplir, jette un doute sur l'affirmation selon laquelle le génome en particulier contient un "mode d'emploi" pour nous ou toute autre créature vivante. En ce qui concerne la création d'organismes, nous avons négligé - ou, plus exactement, oublié - une autre force. L'origine et la puissance de cette force sont les cellules.

Ce qui fait de vous et moi des êtres humains individuels n'est pas un ensemble unique d'ADN, mais plutôt une organisation unique de cellules et de leurs activités. L'histoire de Karen Keegan, une femme de 52 ans qui a désespérément besoin d'un nouveau rein, en est un exemple.

Après avoir consulté des médecins, Karen savait que le rein d'un donneur devait être génétiquement très proche pour réduire les risques que son système immunitaire le rejette en tant qu'envahisseur étranger. Elle a eu de la chance, lui avaient dit les médecins. En tant que mère de trois fils adultes, elle était très susceptible de trouver un match au sein de sa famille immédiate. Selon les règles de l'héritage génétique, chacun de ses enfants partagerait environ la moitié de son ADN avec elle, ce qui en ferait tous de bons donneurs. C'était juste une question de faire un test pour voir quel fils était son meilleur match en fonction de l'ADN qu'il avait hérité d'elle. Mais lorsque les résultats des tests sont arrivés du laboratoire, Karen a eu un choc : deux de ses trois fils ne pouvaient pas être les siens, ont déclaré les médecins, car ils ne partageaient pas suffisamment d'ADN.

Il a dû y avoir une erreur dans le test, protesta Karen. Elle était enceinte et avait donné naissance à ses trois fils ; elle les avait sentis grandir (et donner des coups de pied !) en elle.

Lynn Uhl, spécialiste à l'hôpital, connaissait Karen, et elle savait que Karen avait donné naissance aux enfants. Les chances que non seulement un mais deux des fils de Karen aient été échangés par erreur à la naissance étaient astronomiquement improbables. Il en était de même de la possibilité qu'il y ait eu une confusion dans le laboratoire de sang. Sur une intuition, Uhl a décidé de comparer l'échantillon de sang de Karen avec des tissus d'une autre partie du corps de Karen. Ce test a résolu l'énigme : Karen n'avait pas une seule séquence d'ADN, ou génome, dans ses cellules. Elle en avait deux.

Cinquante-trois ans auparavant, au début de la grossesse de la mère de Karen, deux ovules distincts avaient été fécondés indépendamment, donnant naissance à deux boules de cellules distinctes, chacune avec son propre ADN. À un moment donné de la ruée vers la division et la multiplication cellulaires qui suit la fécondation de l'ovule par le sperme, les deux groupes de cellules ont fusionné en un seul. Au lieu de se développer en jumeaux, ils se sont développés en Karen, avec des cellules des deux balles réparties au hasard dans tout son corps. Alors que la majeure partie du corps de Karen contenait des cellules de l'un des groupes, il se trouve que deux de ses fils provenaient d'œufs qui avaient été générés par l'autre.

Les personnes qui portent plus d'un génome complet sont appelées chimères, d'après le lion cracheur de feu de la mythologie grecque avec la tête d'une chèvre qui sort de son dos et la tête d'un serpent qui sort de sa queue. Le terme indique qu'ils sont des combinaisons de plus d'une créature. Karen n'est pas la seule à être une chimère naturelle. En effet, la première chimère humaine a été identifiée en 1953, la même année que la structure en double hélice de l'ADN a été découverte. Et aujourd'hui, certains scientifiques estiment qu'environ 15% des gens sont des chimères. Parfois, seules les cellules sanguines sont mélangées, mais d'autres fois, comme dans le cas de Karen, deux ovules fécondés séparément commencent à se développer puis fusionnent.

Depuis le jour où James Watson et Francis Crick ont ​​dévoilé leur modèle de la double hélice pour rendre compte de la structure de l'ADN, nous sommes sous l'emprise des gènes. Nous pensons que chaque aspect de nous-mêmes est déterminé par notre ADN, de la couleur de nos yeux à notre propension à une maladie particulière.

Dans l'esprit de certains, l'ADN fixe même les paramètres de la capacité intellectuelle ou du tempérament d'une personne : c'est dans ses gènes, dira un parent à propos d'un enfant. Nous prélevons un échantillon de cellules de la joue et faisons tester notre ADN pour savoir "qui nous sommes", comme si le fait de tracer quels gènes nous avons hérité de qui nous disait quelque chose sur nous-mêmes à ce moment-là. L'ADN est devenu tellement central dans notre sentiment d'identité que nous l'utilisons même comme métaphore pour les organisations sociales : C'est dans notre ADN en tant qu'entreprise, dira un PDG, ou en tant qu'équipe, dira un coach.

Pourtant, les chimères ne sont qu'une des façons dont la nature nous montre que l'ADN ne définit pas qui nous sommes. Karen n'est pas définie par une séquence d'ADN ; elle en a deux. La publication du génome humain a inauguré une ère où les gens pensent que la plupart des maladies non infectieuses ont une base génétique, soulignant le lien entre l'ADN et l'identité. Pour les conditions liées à une erreur dans un seul gène - comme la fibrose kystique, l'hémophilie ou la drépanocytose - une concentration sur l'ADN permettra presque certainement aux scientifiques de développer des remèdes.

Des technologies de pointe récemment développées comme CRISPR - les soi-disant ciseaux génétiques qui permettent l'édition de l'ADN à volonté - ont produit une gamme de traitements potentiels. Par exemple, il a été démontré que les interventions d'édition de gènes utilisant CRISPR réparent un seul changement dans l'ADN du gène de la bêta-globine qui produit l'anémie falciforme et restaurent ainsi la santé des individus. D'autres utilisations et traitements sont en cours de développement.

Mais même dans des cas comme celui-ci, il y a des problèmes. La relation entre les modifications d'un gène et un dysfonctionnement n'est généralement pas aussi simple que dans le cas de la drépanocytose. Le fait d'avoir des mutations dans les gènes du cancer du sein de type 1 (BRCA1) ou de type 2 (BRCA2) rend plus probable que le corps ne puisse pas produire les protéines fonctionnelles nécessaires pour détruire efficacement les cellules cancéreuses dans le tissu mammaire, mais cela ne dit pas que vous aurez un cancer.

La cartographie des mutations génétiques aux dysfonctionnements cellulaires peut nous aider à comprendre ce qui se passe lorsqu'un gène est défectueux ou absent, mais plus souvent que vous ne le pensez, l'observation ne nous dit pas comment les cellules utilisent la forme normale du gène pour fabriquer des tissus et des organes normaux. En fait, plus de 60 % des anomalies congénitales ne peuvent pas être liées à des gènes spécifiques. De nombreuses maladies chroniques ne sont pas causées par une prédisposition génétique, mais par la façon dont les cellules réagissent à leur environnement, y compris dans le cancer du sein, où seulement 3 % des personnes diagnostiquées présentent une mutation dans leurs gènes BRCA1 ou BRCA2.

Bien sûr, les gènes véhiculent des informations qui contribuent à notre être. Les jumeaux identiques en sont l'exemple classique - ils partagent tout leur ADN à la naissance et se ressemblent étrangement. Dans le même temps, des jumeaux identiques élevés dans le même foyer peuvent développer des personnalités différentes, des conditions médicales différentes et, parfois, des traits physiques différents. La question n'est pas de savoir si l'ADN a quelque chose à voir avec notre apparence ou notre comportement, mais plutôt quel est exactement son rôle.

C'est étrange à quel point nous avons cédé à une vision de la vie centrée sur les gènes. Nous connaissons le fonctionnement des cellules depuis plus d'un siècle et, grâce à des années d'études, nous avons appris à connaître en détail leur contenu et leur organisation. Certains que nous connaissons comme des entités fonctionnelles essentielles. Le système immunitaire comprend une armée de cellules qui combattent les infections et guérissent les blessures, tandis que les neurones traitent les informations pour générer et contrôler nos mouvements et nos pensées.

Les progrès récents dans notre capacité à scruter le contenu et les activités des cellules ont révélé qu'elles sont des entités dynamiques capables de créer et de détruire le temps et l'espace. Nous avons filmé leurs interactions et observé comment ils travaillent en groupe pour construire et entretenir des organismes. Nous avons appris que nos corps sont en flux constant parce que les cellules qui les composent sont elles-mêmes en flux constant. Lorsque nous considérons la vie du point de vue de la cellule, le résultat est un panorama époustouflant de chorégraphies spatiales et temporelles.

J'ai consacré ma carrière à étudier comment les cellules s'assemblent pour générer des organes et des tissus chez les animaux, des mouches des fruits aux souris en passant par les êtres humains. Et je suis de plus en plus inquiet de voir à quel point les gènes sont blâmés pour des choses avec lesquelles ils n'ont rien à voir. La génétique a fourni des aperçus importants sur les processus de développement des animaux et des plantes, mais nous avons dépassé ce que les gènes peuvent expliquer.

La raison est simple. Les généticiens ont si bien réussi à trouver des changements dans les gènes associés à un dysfonctionnement que nous sommes tombés dans le piège consistant à assimiler la corrélation à la causalité. Nous avons transformé la méthode en explication. Nous avons transformé des outils d'étude de la vie en architectes et constructeurs de vie. Comme le célèbre mathématicien français Henri Poincaré aurait pu le formuler, les cellules ne sont pas plus des tas de gènes qu'une maison n'est un tas de briques.

Les critiques pourraient soutenir qu'il n'y a rien ici pour remettre en question la vision centrée sur les gènes du développement et de l'évolution. Après tout, les cellules sont une conséquence inévitable de l'activité et des interactions des gènes qui se trouvent dans leurs génomes. Il y a du vrai là-dedans, mais les cellules ont des pouvoirs dont l'ADN ne peut rêver. L'ADN ne peut pas envoyer d'ordres aux cellules pour se déplacer vers la droite ou la gauche dans votre corps ou pour placer le cœur et le foie sur les côtés opposés de votre thorax. L'ADN ne peut pas mesurer la longueur de vos bras ou indiquer le placement de vos yeux symétriquement sur la ligne médiane de votre visage. Nous le savons parce que chaque cellule d'un organisme contient généralement le même ADN, avec la même structure monotone.

Les cellules peuvent envoyer des commandes, mesurer des longueurs et bien plus encore. Chez les chimères telles que Karen Keegan, les cellules négocient les différences entre les deux génomes qui se rejoignent pour créer un seul corps. Pour faire leur travail magistral, les cellules utilisent des gènes, choisissant lesquels seront ou non activés et exprimés pour déterminer quand et où les produits des gènes sont déployés.

Un organisme est le travail de cellules. Les gènes fournissent simplement des matériaux pour leur travail.

Au fil des années d'expériences dans mon laboratoire et ailleurs, les cellules ont montré des capacités étonnantes. Nos expériences ont commencé par essayer de comprendre pourquoi les cellules se comportent différemment en culture par rapport à l'embryon. Nous avons constaté que lorsqu'un type particulier de cellules souches de souris - c'est-à-dire des cellules pouvant donner naissance à n'importe quel type d'organe ou de tissu - est laissé en liberté sur une boîte de Pétri dans certaines conditions, il devient différent l'un de l'autre ; ils génèrent les différents types de cellules qui composent l'embryon mais le font de manière désorganisée.

Si les mêmes cellules, avec les mêmes gènes, sont placées dans un embryon précoce, cependant, elles contribueront fidèlement à l'embryon. Mêmes cellules, mêmes gènes. Donc, quelque chose d'autre que les gènes doit être impliqué dans la fabrication d'un embryon.

Nous avons ensuite prouvé cela en développant des conditions en laboratoire dans lesquelles les cellules imiteront de nombreux processus qui conduisent à la première organisation d'un plan corporel dans un embryon. La capacité d'utiliser des cellules pour construire des structures ressemblant à des tissus et des organes et même à des embryons en laboratoire représente la naissance d'un nouveau type d'ingénierie, qui permet aux cellules de nous montrer ce dont elles ont besoin pour construire des organismes, en utilisant leurs outils et en suivant leurs règles.

Grâce à cette recherche, j'en suis venu à reconnaître une tension créatrice entre les gènes et les cellules qui est au cœur de la biologie. Les cellules ne se contentent pas de se multiplier, de se réguler, de communiquer, de se déplacer et d'explorer ; ils comptent également, ressentent la force et la géométrie, créent des formes et même apprennent.

Vous n'avez jamais été juste un gène ou même un ensemble de gènes. Au lieu de cela, vous pouvez retracer en toute sécurité vos origines jusqu'à une première cellule unique dans le ventre de votre mère. Une fois que cette première cellule a vu le jour, elle a commencé à faire des choses qui ne sont pas écrites dans l'ADN. En se multipliant, il a créé un espace dans lequel les cellules émergentes ont assumé des identités et des rôles, échangé des informations et utilisé leurs positions les unes par rapport aux autres pour construire des tissus, sculpter des organes et finalement produire un organisme entier - vous.

Le XXe siècle a été le siècle de la gène. Elle est née avec la redécouverte des travaux de Gregor Mendel et la confirmation que l'essence de l'hérédité réside dans des unités discrètes d'information biologique transmises d'une génération à l'autre. Au fil du siècle, une séquence exaltante de découvertes a placé ces unités dans des chromosomes et a montré qu'elles pouvaient être altérées ou mutées, et que certains de ces changements sont liés à notre santé. Plus important encore, il a été démontré que les gènes étaient constitués d'ADN au sein de cette double hélice emblématique.

Cela a été suivi en succession rapide par l'élucidation du code génétique et du mécanisme qui traduit les gènes en protéines et comment ceux-ci remplissent des fonctions telles que le transport de l'oxygène dans le corps ou la configuration d'un cytosquelette. Plus tard, les gènes ont été liés au développement, et le siècle s'est terminé avec le dévoilement d'une ébauche du génome humain et un sentiment de triomphe que nous pouvions désormais lire le "livre de la vie" - et, plus récemment, même le réécrire.

Ces découvertes ont suscité des affirmations exaltées selon lesquelles nous détenions désormais "l'ensemble complet d'instructions pour notre développement, déterminant le moment et les détails de la formation du cœur, du système nerveux central, du système immunitaire et de tous les autres organes et tissus nécessaires à la vie", comme l'a dit un jour Charles DeLisi. Avec une histoire aussi incroyable à raconter, il n'est pas étonnant que le gène ait exercé un tel charme sur nous.

Mais le génome n'est pas réellement un modèle pour un organisme ou son architecte. Dans la mesure où il contient un dessin quelconque, c'est le dessin d'un autre génome, pas celui d'un organisme.

Il serait, bien sûr, insensé de prétendre que les gènes n'ont rien à voir avec qui et ce que nous sommes ; ils font. Mais ils ne sont pas les maîtres de notre être et de notre destin qu'ils sont censés être. La notion de boîte à outils est souvent évoquée sans jamais répondre à la question de savoir qui ou quoi sélectionne et utilise les outils. Cette entité insaisissable est la cellule.

Néanmoins, la vision centrée sur les gènes a établi une forme de tyrannie où les gènes règnent en maître non seulement sur notre passé et notre présent, mais aussi sur notre avenir. À un extrême de cet état d'esprit, le psychologue et généticien Robert Plomin a dit que pratiquement tout ce qui concerne qui et ce que nous sommes, et qui et ce que nous deviendrons, est inscrit dans nos gènes dès le moment de notre conception. Il a suggéré que les interactions sociales ou l'environnement ne peuvent pas faire grand-chose pour remplacer le pouvoir des gènes ; nous ne pouvons que reconnaître notre moi génétique et travailler autour d'eux. De telles vues sont une extension naturelle de l'idée que le génome contient nos instructions d'utilisation.

Mais sans cellule, un génome ne signifie pas grand-chose. Pour les créatures allant d'un virus à un être humain, ce sont les cellules qui donnent un sens à ces séquences d'acides nucléiques en traduisant des portions de celles-ci en protéines. Ce sont les cellules qui utilisent ces protéines pour se soigner et se réparer. Plus important encore, ce sont des cellules qui travaillent avec d'autres cellules pour construire un organisme. La cellule décide quels gènes sont utilisés à quelles fins et quand, plutôt que d'être à la merci des gènes, un exploit sur l'affichage le plus magnifique au cours du développement d'un embryon.

À la fin du 19e siècle, il a été établi que la cellule était l'unité de base fondamentale des systèmes biologiques. Les conséquences de cette prise de conscience ont cependant été ignorées, d'abord à cause d'un manque de compréhension du fonctionnement des cellules et plus tard à cause de notre obsession pour les gènes. Cela est enfin corrigé avec la découverte que nous pouvons amadouer les cellules pour construire des structures ressemblant à des embryons dans un laboratoire, sans bricoler leurs génomes, en utilisant simplement leur langage pour communiquer avec elles et orienter leurs actions là où nous le voulons.

C'est vraiment remarquable : si vous cultivez des cellules sur une surface plane, elles s'étaleront ou s'arrondiront, selon la culture dans laquelle elles sont cultivées, peut-être même en suivant des programmes d'expression génique et en adoptant différents destins cellulaires. Mais ils ne se lanceront pas dans la fabrication d'un organe, encore moins d'un embryon.

Placez les mêmes cellules en trois dimensions et, selon les nombres initiaux, elles généreront soit du chaos, soit une structure semblable à un embryon, tissant des feuilles qu'elles peuvent mouler en différentes formes - les tubes de l'intestin et de la moelle épinière, les cavités du cœur, les enroulements du cerveau.

Lorsque nous obtenons des structures ressemblant à des embryons, nous sommes en mesure de voir pourquoi des cellules avec les mêmes gènes utilisent ces gènes différemment, créant des espaces différents dans des durées différentes et construisant ainsi les différents tissus et organes dont nous sommes faits. Mêmes gènes, résultats différents, selon l'environnement immédiat des cellules. Des interactions et des communications de billions de cellules, nous émergeons. La cellule est l'architecte, le maître d'œuvre.

Un critique pourrait protester qu'en mettant en évidence le pouvoir des cellules sur celui des gènes, je dote les cellules de capacités mystiques qui ne font pas plus progresser notre compréhension de la vie que la génétique réductionniste. Et c'est vrai que nous n'en sommes qu'au début de notre compréhension du fonctionnement des groupes de cellules, de leur contribution à la gastrulation, à la construction d'un bras ou d'un cœur.

Mais il est clair que nous n'allons pas progresser simplement en répertoriant les gènes que les cellules expriment ; nous devons nous intéresser aux propriétés émergentes qui donnent naissance aux cellules et qui découlent du fonctionnement des cellules, trouver les éléments qui les animent et apprendre à les contrôler. Les cellules ne peuvent pas toujours être facilement dénombrées, mesurées et comparées comme le peuvent les mutations de l'ADN et des gènes, mais nous disposons de certaines techniques pour observer les activités des cellules, en particulier la façon dont elles communiquent et se coordonnent les unes avec les autres.

L'activité électrique des réseaux de neurones peut être enregistrée dans les électroencéphalogrammes et autres scans ; la performance du cœur peut être surveillée par des électrocardiogrammes ; le travail du système immunitaire peut être mesuré en sorties spécifiques en tant que réactions corporelles. Bien que nous manquions actuellement de techniques comparables pour surveiller les activités des cellules dans les embryons et nos tissus, et encore moins pour quantifier la façon dont les cellules génèrent de l'espace et du temps au cours du développement embryonnaire, nous apprenons.

Au fur et à mesure que nous étudierons les structures embryonnaires et que nous comprendrons mieux le fonctionnement de nos cellules, nous pourrons explorer plus en détail la nature de la relation entre les cellules et les gènes et écrire de nouvelles pages dans l'histoire de la biologie. Il se peut que les cellules perdent ou cèdent le contrôle aux gènes dans des cas autres que le cancer. Quelle chose remarquable ce serait : un pacte faustien continuellement renégocié dans chaque organisme vivant. Mais jusqu'à ce que nous reconnaissions le pouvoir des cellules, ces aspects dynamiques des systèmes biologiques resteront invisibles pour nous.

Les cellules détiennent un potentiel créatif dont les gènes ne peuvent rêver. Alors que les gènes fournissent un substrat pour la transcription et la réplication, les cellules affichent un répertoire d'activités plus large dans le travail polyvalent et complexe des protéines, lors de la sculpture des tissus et des organes en embryons et en organismes à part entière.

On se demande souvent comment des génomes aussi similaires peuvent former des animaux aussi différents que les mouches, les grenouilles, les chevaux et les humains. Cependant, la vraie merveille est de savoir comment le même génome peut construire des structures aussi différentes que les yeux et les poumons dans le même organisme. Donnons aux cellules leur dû.

Adopter une vision cellulaire de la vie peut parfois sembler désordonné. Ce sera certainement plus désordonné que la vision numérique et abstraite de nous-mêmes que nous obtenons en étudiant nos gènes, mais nous devons nous rappeler que c'est le début d'une nouvelle période dans l'histoire de la biologie et que, comme dans d'autres périodes de la science, il y aura un peu de brouillard au début.

Une vision cellulaire de la biologie fournira une riche compréhension de notre être et de notre passé. Il articulera la lutte qui s'est déroulée lorsque les animaux sont apparus sur la surface de la Terre, la tension entre les gènes égoïstes et la nature coopérative intrinsèque des cellules. Cela a été résolu avec les cellules prenant le contrôle du génome pour explorer la créativité inhérente à leurs pouvoirs et créer une fracture - les cellules germinales - pour un passage sûr des gènes à la génération suivante, où l'histoire se répète.

Nous regarder du point de vue des cellules nous rapproche des autres animaux - bien plus près que le chevauchement des génomes - et l'esquisse étrangement similaire du premier corps suggère un grand dessein de la vie que nous commençons tout juste à découvrir.

Un changement dans notre compréhension de la façon dont nous sommes faits et qui nous sommes est en cours : les gènes, plutôt que de déterminer chaque détail de la biologie, sont intégrés dans l'activité des cellules. Je peux voir un avenir dans lequel une compréhension cellulaire des systèmes biologiques promet de nous aider à lutter contre les maladies et à améliorer nos vies avec encore plus d'avantages que ceux que nous offre notre compréhension actuelle du gène. Nous pouvons en avoir un aperçu dans le succès de l'immunothérapie, où les cellules du système immunitaire sont entraînées à traquer et à détruire les tumeurs, ainsi que dans les promesses à venir pour comprendre comment les cellules vieillissent et comment ce processus peut être inversé.

Au fur et à mesure que les cellules divulguent leurs secrets, révélant la manière dont la structure et la fonction se développent côte à côte, les possibilités de la médecine régénérative seront presque illimitées. Nous ne savons pas encore grand-chose sur la façon dont les cellules s'associent pour utiliser le génome, mais les réponses sont là, commençant à apparaître dans le fonctionnement de nos merveilles cellulaires embryonnaires et organoïdes. Le siècle désormais bien engagé est et sera le siècle de la cellule.